Caracterización de los linfocitos infiltrantes de tumor desde la perspectiva del tcr y la presentación antigénica en cáncer de mama

Resumen

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente en mujeres y a pesar de que en las últimas décadas la tasa de supervivencia ha incrementado, algunos tipos de tumores, especialmente aquellos que no expresan receptores hormonales como el triple negativo, siguen sin alternativas terapéuticas. El estudio del sistema inmunitario puede ayudar a desarrollar otras opciones de tratamiento. Prueba de ello es que los tratamientos basados en la inmunoterapia están dando buenos resultados en ciertos tipos de cáncer, aunque algunos pacientes siguen sin responder a las terapias. Incluso en aquellos tumores que presentan una ratio de linfocitos T CD8+/Treg infiltrantes alta – considerada un buen marcador pronóstico en cáncer de mama – no siempre se asegura una buena resolución. Por otro lado, se ha reportado que el estudio del repertorio de TCR puede tener un valor pronóstico y predictivo de evolución de la enfermedad, así como de respuesta a tratamiento. Estos antecedentes indican que mejorar la comprensión de la respuesta anti-tumoral, así como la funcionalidad de los tipos celulares que la realizan puede ayudar a desarrollar mejores tratamientos. El análisis del repertorio de TCR podría ayudar a su comprensión. La gran variabilidad del repertorio de TCR y su modificación a lo largo de la vida por varios factores tales como la edad, el historial de vacunación, de infección u otras enfermedades, la presencia de autoinmunidad o la inmunomodulación que causan ciertos tratamientos, dificulta su estudio. El repertorio de TCR está altamente asociado al haplotipo de HLA de los individuos, el cuál lo configura ya des de su origen en el timo. En el sitio del tumor, el repertorio estará influenciado por la presencia de antígenos inmunogénicos capaces de activar una respuesta inmune y presentados en forma de péptidos formando complejo con las moléculas HLA. Por lo tanto, el haplotipo es un factor determinante del repertorio de TCR. La presencia de células dendríticas es importante para la activación de los linfocitos T CD4+ y CD8+ dada su capacidad de presentar péptidos a través de HLA II y HLA I, respectivamente. Debido a que la expresión de las moléculas de HLA-II está limitada a las APC, su presencia es especialmente necesaria para la activación de las células T CD4+. Otros factores externos como la presencia de virus altamente frecuentes en la población, e. g., miembros de la familia herpesviridae, pueden tener un papel relevante en la configuración de la respuesta especialmente cuando éstos afectan a células del sistema inmune. La respuesta anti-tumoral requiere la activación tanto de linfocitos T CD4+, cruciales para la orquestación inicial, sustentación de la respuesta y generación de memoria inmunológica, como de linfocitos T CD8+, por su capacidad de lisar específicamente las células tumorales. Teniendo todo esto en cuenta, esta tesis doctoral ha tenido como objetivo el estudio de linfocitos infiltrantes de tumor en distintos tipos de tumores de cáncer de mama, enfocado en los subtipos celulares CD4+ y CD8+ y con especial interés en el análisis del repertorio de TCR en dichos subtipos. Por otro lado, se ha realizado una primera prueba de concepto orientada en el estudio del repertorio presentado por distintos alelos de HLA DR en células dendríticas pulsadas con material de un extracto de línea celular tumoral, con el fin de determinar si existen ciertas diferencias en función de los alelos. Por último, se han analizado linfocitos B EBV+ infiltrantes de tumor en cáncer de mama, obtenidos a partir de un linfoma de células B asociado a un xenoinjerto para estudiar el papel de los linfocitos B como células presentadoras de antígeno y mantener la respuesta de ciertos linfocitos T.