Caracterización de los linfocitos infiltrantes de tumor desde la perspectiva del tcr y la presentación antigénica en cáncer de mama

Resum

El càncer de mama és el tipus de càncer més freqüent en dones i, malgrat que en les darreres dècades la taxa de supervivència ha incrementat, alguns tipus de tumors, especialment aquells que no expressen receptors hormonals com el triple negatiu, segueixen sense alternatives terapèutiques. L’estudi del sistema immunitari pot ajudar a desenvolupar altres opcions de tractament. De fet, els tractaments basats en la immunoteràpia estan donant bons resultats en certs tipus de càncer, encara que alguns pacients segueixen sense respondre correctament a les teràpies. Fins i tot en aquells tumors en els que es presenten ràtios de limfòcits T CD8+/Treg infiltrants altes –considerat un bon marcador pronòstic en càncer de mama –no sempre s’assegura una bona resolució. D’altra banda, s’ha descrit que l’estudi del repertori de TCR pot tenir un valor pronòstic i predictiu de l’evolució de la malaltia, així com de resposta a tractament. Aquests antecedents indiquen que millorar la comprensió de la resposta antitumoral, així com la funcionalitat dels tipus cel·lulars que la realitzen, pot ajudar a desenvolupar millors tractaments. L’anàlisi del repertori de TCR podria ajudar a entendre la seva configuració. No obstant, la gran variabilitat del repertori de TCR i la seva modificació al llarg de la vida per diversos factors com l’edat, l’historial de vacunació, d’infecció o altres malalties, la presència d’autoimmunitat o la immunomodulació que causen certs tractaments, en dificulta l’estudi. El repertori de TCR està altament associat a l’haplotip d’HLA dels individus, el qual el configura ja des del seu origen al tim. Al lloc del tumor, el repertori estarà influenciat per la presència d’antígens immunogènics capaços d’activar una resposta immunitària i presentats, en forma de pèptids, formant un complex amb les molècules HLA. Per tant, l’haplotip és un factor determinant del repertori de TCR. La presència de cèl·lules dendrítiques és important per a l’activació dels limfòcits T CD4+ i CD8+ donada la seva capacitat de presentar pèptids mitjançant molècules d’HLA-II i HLA-I, respectivament. L’expressió de les molècules d’HLA-II està limitada a les APC, per tant, la seva presència és especialment necessària per activar les cèl·lules T CD4+. Altres factors externs com la presència de virus altament freqüents a la població, e. g., membres de la família herpesviridae, poden tenir un paper rellevant en la configuració de la resposta especialment quan aquests afecten cèl·lules del sistema immune. La resposta antitumoral requereix l’activació tant de limfòcits T CD4+, crucials per a l’orquestració inicial, sustentació de la resposta i generació de memòria immunològica, com de limfòcits T CD8+, per la seva capacitat de llisar específicament les cèl·lules tumorals. Tenint tot això en compte, aquesta tesi doctoral té com a objectiu l’estudi de limfòcits infiltrants de tumor en diferents tipus de tumors de càncer de mama, enfocada als subtipus cel·lulars CD4+ i CD8+ i amb especial interès en l’anàlisi del repertori de TCR en aquestes poblacions. D’altra banda, s’ha realitzat una primera prova de concepte orientada a l’estudi del repertori presentat per diferents al·lels de HLA DR en cèl·lules dendrítiques, polsades amb material d’un extracte de línia cel·lular tumoral, per tal de determinar si hi ha certes diferències en funció dels al·lels. Finalment, s’han analitzat limfòcits B EBV+ infiltrants de tumor en càncer de mama, obtinguts a partir d’un limfoma de cèl·lules B associat a un xenoempelt per estudiar el paper dels limfòcits B com a cèl·lules presentadores d’antigen i mantenir la resposta de certs limfòcits T.