Identification of immunovirological factors that determine an extremely low viral reservoirapproaching the cure of HIV-1 infection

Resumen

Casi 40 millones de personas viven actualmente con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en el mundo, y más de 30 millones de muertes se atribuyen al VIH-1 desde el comienzo de la epidemia. El desarrollo de la terapia antirretroviral combinada (TARc) es uno de los principales éxitos médicos del siglo XX, ya que suprime eficazmente la viremia plasmática, mejora la función del sistema inmunológico, reduce la mortalidad y morbilidad, y el riesgo de transmisión viral. Sin embargo, la TARc no puede curar la infección debido a la presencia de células infectadas de forma latente, lo que se conoce como reservorio viral. El número de células latentemente infectadas presentes en el cuerpo varía notablemente entre diferentes individuos infectados por VIH-1. Bajos niveles de reservorios se han relacionado tradicionalmente con un control del VIH-1 o buen pronóstico de la enfermedad, pero los factores específicos que provocan esta reducción del reservorio aún se desconocen. En este contexto, el objetivo de esta tesis es caracterizar los factores clínicos, virales e inmunogenéticos asociados con la reducción del reservorio del VIH-1 en tres modelos diferentes: [1]controladores naturales de la infección con un largo seguimiento (Controladores de Elite Excepcionales o EEC), [2]individuos con un reservorio de VIH-1 espontáneamente bajo a pesar de una progresión normal de la infección (LoViReT), y [3]personas VIH-1+ en las que se observa una caída del reservorio después de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (allo-HSCT). Nuestros resultados mostraron que los bajos niveles de reservorio observados en los EEC se debieron a la combinación de virus defectivos que no evolucionan con factores genéticos protectores del huésped junto con respuestas inmunitarias potentes específicas del VIH-1. La combinación de estos factores parece importante para controlar la replicación del VIH-1 y alcanzar una cura funcional espontánea. Por otro lado, los individuos LoViReT parecen tener un establecimiento defectivo del reservorio de VIH-1 ya que se observaron bajos niveles de reservorio en sangre (incluso antes del inicio del tratamiento) y santuarios anatómicos. Esto estaba acompañado por una distribución sesgada de la latencia en las diferentes subpoblaciones de células T CD4+ hacia subpoblaciones de vida más corta. Sin embargo, aunque los individuos LoViReT mostraron un sistema inmunológico preservado, no se observaron respuestas inmunitarias específicas del VIH-1 y, por lo tanto, no se esperaría que controlaran la replicación del VIH-1 en ausencia de TARc. Finalmente, el estudio de individuos infectados por VIH-1 que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas mostró una notable disminución del reservorio de VIH-1 en sangre periférica y compartimentos anatómicos, incluso en el contexto de células con un CCR5 salvaje. Esto probablemente fue debido a un potente efecto de injerto contra VIH-1 causado por factores específicos del trasplante como un rápido quimerismo, células procedentes de un donante adulto y la presencia de enfermedad del injerto contra huésped. Desafortunadamente, la falta de respuestas potentes específicas de VIH-1 sostenidas en el tiempo resultaría en un rebote viral, como se observó en uno de los individuos estudiados que fue trasplantado con células con un CCR5 salvaje. En conjunto, demostramos que los factores relacionados con una función viral alterada son importantes para la reducción del reservorio de VIH-1. Aun así, para controlar la replicación del VIH-1 en ausencia de TARc será necesaria la combinación con respuestas inmunes potentes específicas de VIH-1, como sucede en los EEC. Futuros ensayos clínicos en personas con un reservorio bajo de VIH-1, como individuos LoViReT o que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre, serían de gran interés en estrategias destinadas a estimular las respuestas inmunes específicas del VIH-1 con el objetivo de curar