Identification of immunovirological factors that determine an extremely low viral reservoirapproaching the cure of HIV-1 infection

Resum

Gairebé 40 milions de persones viuen actualment amb el virus de la immunodeficiència humana tipus 1 (VIH-1) al món, i més de 30 milions de morts s’atribueixen al VIH-1 des del començament de l’epidèmia. El desenvolupament de la teràpia antiretroviral combinada (TARc) és un dels principals èxits mèdics del segle XX, ja que suprimeix eficaçment la virèmia plasmàtica, millora la funció del sistema immunològic, redueix la mortalitat i morbiditat, i el risc de transmissió viral. No obstant, la TARc no pot curar la infecció per la presència de cèl·lules infectades de manera latent, el que es coneix com a reservori viral. El nombre de cèl·lules infectades latentment presents en el cos varia notablement entre diferents individus infectats pel VIH-1. Baixos nivells de reservoris s’han relacionat tradicionalment amb un control del VIH-1 o bon pronòstic de la malaltia, però els factors específics que provoquen aquesta reducció del reservori encara es desconeixen. En aquest context, l’objectiu d’aquesta tesi és caracteritzar els factors clínics, virals i immunogenètics associats a la reducció del reservori del VIH-1 en tres models diferents: [1]controladors naturals de la infecció amb un llarg seguiment (Controladors d’Elit Excepcionals o EEC), [2]individus amb un reservori de VIH-1 espontàniament baix malgrat una progressió normal de la infecció (LoViReT), i [3]persones amb VIH en les que s’observa una inducció de la caiguda del reservori després d’un trasplantament al·logènic de cèl·lules mare hematopoètiques (allo-HSCT). Els nostres resultats van mostrar que els baixos nivells de reservori observats en els EEC es van deure a la combinació de virus defectius que no evolucionen amb factors genètics protectors de l’hoste juntament amb respostes immunitàries potents específiques del VIH-1. En conjunt, la combinació d’aquests factors sembla important per a controlar la replicació del VIH-1 i aconseguir una cura funcional espontània. D’altra banda, els individus LoViReT semblen tenir un establiment defectiu del reservori de VIH-1 ja que es van observar baixos nivells de reservori en sang (fins i tot abans de l’inici del tractament) i santuaris anatòmics. Això estava recolzat per una distribució esbiaixada de la latència en les diferents subpoblacions de cèl·lules T CD4+ cap a subpoblacions de vida més curta. No obstant això, encara que els individus LoViReT van mostrar un sistema immunològic preservat, no es van observar respostes immunitàries específiques del VIH-1 i, per tant, no s’esperaria que poguessin controlar la replicació del VIH-1 en absència de TARc. Finalment, l’estudi d’individus infectats per VIH-1 que van rebre un trasplantament al·logènic de cèl·lules mare hematopoètiques va mostrar una notable disminució del reservori de VIH-1 en sang perifèrica i compartiments anatòmics, fins i tot en el context de cèl·lules amb un CCR5 salvatge. Això probablement va ser degut a un potent efecte de l’empelt contra VIH-1 causat per factors específics del transplantament com el ràpid quimerisme, cèl·lules procedents d’un donant adult i la malaltia de l’empelt contra l’hoste. Desafortunadament, la falta de respostes immunes potents específiques del VIH-1 sostingudes en el temps resultaria en un rebot viral, com es va observar en un dels individus estudiats trasplantat amb cèl·lules amb un CCR5 salvatge. En conjunt, demostrem que els factors relacionats amb una funció viral alterada seran importants per la reducció del reservori del VIH-1. Però, per controlar la replicació del VIH en absència de TARc serà necessària la combinació amb respostes immunes potents específiques del VIH-1, com en els EEC. Futurs assajos clínics en persones amb un reservori baix de VIH-1, com els individus LoViReT o que hagin rebut un trasplantament al·logènic de cèl·lules mare, serien de gran interès en estratègies destinades a estimular les respostes immunes específiques del VIH-1 amb l’objectiu final de curar el VIH-1.