Regulación fisiológica de PTEN tras la estimulación con factores de crecimiento

Resumen

El supresor tumoral PTEN (fosfatasa homó¬loga a tensina delecionada en el cromosoma 10) es fundamental en la fisiología de la célula, pues reduce los niveles de PI(3,4,5)P3 en la membrana plasmática. La producción de este lípido por la enzima PI3K (fosfatidilinositol-3-quinasa) activa la cascada de señalización PI3K/AKT/ mTOR, la cual controla diversos procesos celu¬lares como son la proliferación, el crecimiento, la supervivencia o la migración celular. La alteración de esta ruta como consecuencia de mutaciones de PI3K y PTEN es muy frecuente en cánceres humanos. Todo ello la ha conver¬tido en un importante tema de investigación, con el fin de identificar dianas terapéuticas y proponer terapias moleculares dirigidas. Si bien la desregulación de la ruta PI3K/AKT/mTOR como consecuencia de mutaciones de PTEN ha sido ampliamente investigada, la regulación de PTEN en condiciones fisiológicas ha sido mucho menos estudiada. En este trabajo hemos explorado el papel de PTEN en la iniciación de la ruta PI3K/AKT/ mTOR en cinéticas de activación celular con factores de crecimiento durante tiempos cortos. Nuestros datos muestran que las actividades del efector principal de PI3K, AKT, y PTEN oscilan de manera reversa y complementaria. Este comportamiento, inducido por la activación de factores de crecimiento, es necesario para mantener unos niveles homeostáticos de AKT activo. La inactivación, y también la máxima activación de AKT, están reguladas por PTEN, ya que la depleción de esta fosfatasa elimina las oscilaciones en la actividad de AKT. El patrón oscilatorio de la actividad de PTEN está estric¬tamente regulado por cambios en su estado de ubiquitinación y sumoilación, que afectan a su localización celular y actividad fosfatasa. Concretamente, la estimulación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), donde PTEN está constitutivamente unida, permite que la ubiquitina-ligasa c-CBL se active y localice en el receptor para ubiquitinar, inhibir y dirigir PTEN al núcleo. Posteriormente, y acorde con los cambios oscilatorios en la acti¬vidad de PTEN, esta es sumoilada y dirigida a la membrana plasmática para reducir los niveles de AKT activo. En conjunto, estos resultados ponen de manifiesto que la activación apropiada de AKT requiere tanto de la activación de PI3K como de una coordinada inactivación de PTEN. Además, nos han permitido identificar por primera vez a c-CBL como una ubiquitina-ligasa de PTEN, lo cual abre nuevas posibilidades para el desarrollo de terapias oncológicas.