The role of the β3-adrenergic receptor in animal models of cardiac injury

Résumé

El sistema β-adrenérgico es clave en la regulación de la función cardiaca. El papel de los receptores β1 y β2 adrenérgicos está bien establecido y son dianas frecuentes en los tratamientos médicos utilizados en la práctica clínica. Sin embargo el conocimiento que existe sobre el papel del receptor β3 adrenérgico (β3AR) tanto en condiciones fisiológicas como patológicas en el sistema cardiovascular es mucho menor. A pesar de que la expresión del β3AR en el corazón es relativamente baja comparada con los subtipos β1 y β2, estudios previos han demostrado que agonistas del β3AR tienen un efecto cardioprotector en la hipertrofia por sobrecarga de presión, el remodelado hipertrófico neurohormonal y el daño por isquemia/reperfusión. En el corazón el β3AR está presente en los miocitos cardiacos y en las células endoteliales pero la contribución de ambos tipos celulares en la protección proporcionada por la activación del β3AR está aún sin explorar. Con respecto a la insuficiencia cardiaca poco se sabe sobre el papel de este receptor en la progresión de la misma y la literatura presenta resultados contradictorios. Los recientes resultados del primer ensayo clínico con un agonista del β3AR en pacientes con insuficiencia cardiaca exigen ahondar en el conocimiento del papel de este receptor. El objetivo principal de esta tesis doctoral es profundizar en el conocimiento del β3AR en la patología cardiaca. En primer lugar, siguiendo una línea de investigación existente en el grupo, se ha explorado el origen celular de la cardioproteción que ofrece la administración de un agonista del β3AR antes de la reperfusión. En este estudio demostramos por primera vez usando modelos de ratón transgénico nunca antes publicados que la activación del β3AR en el daño por isquemia/reperfusión (IR) protege el corazón debido a su acción en el miocito cardiaco principalmente y no en la célula endotelial. Además un incremento en el número de β3AR en los miocitos cardiacos amplifica la respuesta protectora de su estimulación, señalando la sobreexpresión del β3AR como una potencial terapia para reducir el daño por IR en pacientes con alto riesgo de sufrir un infarto agudo de miocardio. En segundo lugar se ha investigado el papel del β3AR en la progresión de la insuficiencia cardiaca. Ratones transgénicos que sobreexpresan el receptor en los miocitos cardiacos resultaron no desarrollar signos de insuficiencia y la sobreexpresión del receptor mediante terapia génica durante el desarrollo de la insuficiencia detuvo su progresión. Se especula que esta cardioproteción está relacionada con el incremento de la utilización de ácidos grasos por parte del miocito cardiaco, la inhibición el cambio metabólico durante la insuficiencia cardiaca y la protección de las mitocondrias. Este trabajo confirma por lo tanto que la activación del β3AR es una terapia que debe ser considerada para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. En conclusión esta tesis incrementa el conocimiento sobre el β3AR en el sistema cardiovascular aportando fuertes evidencias sobre su potencial terapéutico en la práctica clínica como diana para reducir el daño por IR en pacientes con infarto agudo de miocardio y apoyando el papel beneficioso de su estimulación en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca.