Nuevos modelos animales de hipercolesterolemia familiar y tratamientos de la aterosclerosis

Resumen

Los modelos animales de aterosclerosis han aumentado nuestro conocimiento de la enfermedad de la aterosclerosis y son un gran instrumento en el desarrollo de posibles tratamientos. El modelo de ratón más usado en el estudio de la aterosclerosis hasta la fecha es el ratón deficiente de la proteína apolipoproteina E (ApoE-/-), que genera hipercolesterolemia en el ratón. La hipercolesterolemia está asociada a la aterosclerosis a través de la interacción de complejas redes genéticas con variables ambientales. Uno de los principales reguladores de la homeostasis lipídica es la proproteina convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9). En estudios recientes en animales demuestran que la proteína PCSK9 reduce la absorción de LDL hepática incrementando la degradación endosomal y lisosomal del receptor de LDL (LDLR), lo que ha llevado a pensar en ella como posible diana para el tratamiento para un conjunto de pacientes que no responden al tratamiento con estatinas. Los vectores basados en virus adenoasociados (AAV) transducen igual de eficientemente tanto a células en división como a las que no se dividen, son capaces de escapar a la vigilancia inmunológica y consiguen transferencias génicas de larga duración. Estas características hacen de los vectores AAV una estrategia bastante exitosa en la terapia génica para revertir genéticamente disfunciones. Este mismo razonamiento nos llevaría a pensar que también pueden ser usados para causar enfermedades, generando modelos para el análisis experimental. En esta tesis presentamos un método de generación de un modelo de ratón para el estudio de la hipercolesterolemia y aterosclerosis mediante la simple inyección de AAV con la mutación de ganancia de función D374Y de la proteína humana de PCSK9 en animales silvestres. Este método genera un sistema bastante conveniente para estudiar las interacciones de PCSK9 y su contribución al desarrollo de la aterosclerosis. Los tratamientos para la aterosclerosis son una de las mayores cargas en la mayoría de los sistemas sanitarios del mundo. Sin acceso a medicinas nuevas y baratas para el tratamiento de esta enfermedad, la aterosclerosis y las complicaciones cardiacas asociadas serán, sin duda, una de las principales causas de mortalidad en todo el mundo. Actualmente un gran, y convincente, numero de evidencias describen la importancia de la disfunción endotelial y la inflamación durante el desarrollo de la aterosclerosis. Estas evidencias han llevado a la industria farmacéutica a buscar dianas en las rutas inflamatorias en busca de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas para las enfermedades cardiovasculares.