Activadores del desarrollo patológico de la cardiopatía arritmogénica de ventrículo derecho (ARVC)

Resumen

Multitud de recientes avances médicos se sustentan en logros en ciencia básica que se han trasladado a la clínica gracias a diversos modelos animales de experimentación. Los avances en medicina requieren del uso de buenos modelos animales para trasladar la investigación básica a la clínica. El problema surge cuando estos modelos no están disponibles, bien porque no recapitulan a nivel fisiológico todos los aspectos de la patología humana o bien porque los modelos animales no existen, como ocurre con algunas cardiomiopatías hereditarias. Tal es el caso de la cardiomiopatía arritmogénica de ventrículo derecho (ARVC), un claro ejemplo de enfermedad cardiaca con base genética con más de 380 mutaciones asociadas, y con un número limitado de modelos transgénicos capaces de distinguir mutaciones patológicas de simples variaciones genéticas normales. En este trabajo utilizamos virus adeno-asociados (AAV), una herramienta ampliamente utilizada en terapia génica, para desarrollar, en contraste, un modelo patológico murino capaz de mimetizar un desorden genético humano. Evaluamos la contribución patológica de la versión mutante R735X de Pkp2 en el desarrollo de eventos ARVC, mediante una simple y rápida inyección intravenosa de partículas AAV. En comparación con los sistemas tradicionales de generación de modelos animales transgénicos, este método resulta mucho más versátil, barato, y simple, además de reducir el tiempo experimental y el uso de animales. Debido a que el desarrollo de la enfermedad parece acelerarse en jóvenes atletas, y a que no se ha demostrado formalmente la asociación entre ejercicio y la patología, los ratones fueron sometidos a un protocolo de natación severa para demostrar que la expresión cardiaca de la proteína mutante R791X de Pkp2 desarrolla disfunción del ventrículo derecho. Además, demostramos una clara predisposición a sufrir eventos ARVC en portadores de la mutación durante el tratamiento con doxorrubicina, un potente fármaco antineoplásico con fuertes efectos cardiotóxicos, En resumen, desarrollamos un nuevo método con el potencial de dar soporte a otros campos de investigación, reforzando además el principio de las 3Rs a favor al uso racional de animales de experimentación. Establecemos y validamos una cardiomiopatía con herencia autosómica dominante, mediante inyección de partículas AAV en animales silvestres, y sin necesidad de generar una colonia transgénica. Demostramos que tanto ejercicio como la exposición a cardiotóxicos son potentes inductores de la enfermedad en portadores de la mutación R735X de Pkp2, corroborando que nuestro modelo cumple con las principales pautas para el diagnóstico de ARVC en humanos, y validando el modelo para futuros estudios.