Immunogenicity of biological drugs in inflammatory rheumatic disease: Clinical relevance and therapeutic drug monitoring

Resumen

RESUMEN Esta tesis doctoral trata sobre la inmunogenicidad de las terapias biológicas y su relevancia clínica en pacientes con enfermedades reumáticas. Esta investigación fue motivada por la observación clínica de que un porcentaje significativo de pacientes perdía eficacia del tratamiento a pesar de una buena respuesta inicial y de continuar con el mismo régimen terapéutico. Entonces, nos propusimos analizar qué factores podrían influir en el aclaramiento del fármaco. Nuestros primeros estudios se realizaron en pacientes con artritis reumatoide (AR) y espondiloartritis (SpA) tratados con infliximab (Ifx). Se demostró que los pacientes con niveles séricos más bajos de Ifx y/o presencia de anticuerpos anti-infliximab (ATI) se tenían una peor respuesta clínica. También se observó que los pacientes que recibían simultáneamente metotrexato (MTX) presentaban con menor frecuencia ATI en el suero o se detectaban niveles más bajos de ATI que en los pacientes en monoterapia. El desarrollo de ATI se asoció con una peor supervivencia de Ifx y con mayor incidencia de eventos adversos como reacciones relacionadas con la infusión. La asociación entre los niveles de fármaco y los resultados clínicos también se evaluó con otros biológicos como golimumab y tocilizumab Observamos que la monitorización de niveles séricos de fármaco y/o anticuerpos frente al fármaco contra el primer TNFi podría influir en futuras decisiones terapéuticas. Por otra parte, vimos que las intensificaciones de tratamiento con Ifx tienen un efecto limitado y no está asociada con una mejora clínica significativa. En una revisión sobre las estrategias de optimización o discontinuación en los pacientes de SpA objetivamos que la estrategia de optimización de dosis es factible en SpA con baja actividad, pero la estrategia de suspensión no se recomienda porque conduce al desarrollo de brotes en la mayoría de los casos. Se realizaron dos estudios observacionales que compararon la estrategia de optimización frente al régimen de terapia estándar en pacientes con AR y SpA. Ambos muestran que la estrategia de disminución de dosis es factible en la práctica clínica con una evolución clínica similar a los pacientes bajo un régimen de terapia estándar. Por último, se realizaron dos estudios que demuestran que un seguimiento clínico adecuado junto con herramientas como el control de los niveles séricos de fármacos pueden ayudar a que las estrategias de optimización se lleven a cabo de manera más segura con una reducción significativa de costes.