Búsqueda de biomarcadores y mecanismos de respuesta a ocrelizumab en pacientes con esclerosis múltiple primariamente progresiva

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad autoinmune crónica del sistema nervioso central que induce desmielinización, inflamación y daño axonal. Un 15% de los pacientes que la padecen debutan con la forma primariamente progresiva (EMPP), caracterizada por la progresión continua de la disfunción neurológica desde el comienzo de la enfermedad. Actualmente ocrelizumab, un anticuerpo monoclonal anti-CD20, es el único tratamiento aprobado para pacientes con esta forma clínica de la enfermedad. Sin embargo, se desconocen los efectos del fármaco sobre el sistema inmunitario, por lo que resulta imprescindible entender el impacto que tiene sobre las diferentes poblaciones inmunológicas y su posible asociación con la respuesta al tratamiento. La llegada de nuevas opciones terapéuticas hace necesaria la búsqueda de biomarcadores de respuesta clínica e inmunológica, que permitan la monitorización e identificación de pacientes EMPP con respuesta óptima a ocrelizumab. Para ello, se monitorizó la respuesta clínica y radiológica de pacientes EMPP durante al menos un año. Se analizaron subpoblaciones leucocitarias de sangre periférica por citometría de flujo, y se midieron en suero cadenas ligeras de neurofilamentos (sNfL) e inmunoglobulinas (Ig) por tecnología SIMOA y nefelometría, respectivamente. En un primer estudio se identificaron los cambios generales inducidos por ocrelizumab en una cohorte de 53 pacientes EMPP. Este fármaco ocasiona una depleción casi completa del número total de linfocitos B a los 6 meses de tratamiento, a expensas de las células B naïve, B de memoria y B productoras de interleuquina (IL)-6, IL-10, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNFa). Respecto al compartimento B, se observa una bajada relativa en los porcentajes de células B naïve y productoras de TNFa, pero con aumento de B transicionales, plasmablastos y productores de IL-6, IL-10 y GM-CSF, sugiriendo la necesidad de continuar el tratamiento. También se observa una clara remodelación del compartimento de células T, con aumentos relativos de los ratios entre poblaciones naïve y efectoras. Los números y porcentajes de linfocitos T CD20+ disminuyen significativamente tras la administración de ocrelizumab. En cuanto a las células del sistema inmune innato, ocrelizumab induce una reducción de células NK CD56 bright y un aumento del número total de monocitos PD-L1+, pero sin cambios en los productores de citoquinas inflamatorias. Todas estas variaciones se asociaron a una reducción de los niveles de sNfL a los 6 meses de tratamiento con ocrelizumab, la cual ocurre tanto en pacientes con lesiones captantes gadolinio en la resonancia magnética (RM) cerebral basal, como en los pacientes sin dichas lesiones pero con sNfL basales superiores a 10 pg/mL. En un segundo estudio se incluyeron 69 pacientes EMPP clasificados según la naturaleza inflamatoria de su enfermedad. En los pacientes inflamatorios, la respuesta óptima al fármaco se asocia a una depleción mantenida de las subpoblaciones B con normalización de los niveles de sNfL, mientras que, la respuesta subóptima está asociada a una mayor tasa de repoblación de células B transicionales y productores de TNFa. En los pacientes sin inflamación basal, la respuesta óptima a ocrelizumab se asocia a la tolerización de los compartimentos de linfocitos T y monocitos, reflejado tanto por el aumento en los ratios de linfocitos T naïve/efectores y del número de monocitos totales y PD-L1+, como por la bajada relativa de linfocitos T CD8+ productores de Interferón gamma. Solo en este grupo, ocrelizumab indujo una expansión de los niveles séricos de IgA. Independientemente de la vía inmunológica que impulse la respuesta a ocrelizumab en la EMPP, los mecanismos subyacentes pueden ser modificados por la depleción de las células CD20+. Esto hace que el fármaco sea eficaz y contribuya a la mejoría del curso de la enfermedad en la mayoría de los pacientes tratados.