Farmacocinética de micafungina en una población de pacientes quemados críticos

Resumen

INTRODUCCIÓN. Las infecciones fúngicas invasivas son frecuentes en los pacientes inmunodeprimidos y en aquellos ingresados en áreas de críticos. Estas infecciones causan una elevada morbimortalidad, así como un consumo elevado de recursos para su prevención, diagnóstico y tratamiento. Candida spp. es el género fúngico que más frecuente causa infección fúngica invasiva en pacientes críticos, y la candidemia, la peritonitis candidiásica y la infección secundaria a catéter son los tipos de infección más comunes. Candida albicans continúa siendo la especie que origina el mayor número de candidiasis. Le siguen por orden de frecuencia C. parapsilosis, C. tropicalis y C. glabrata. En España, las tasas de candidemia se sitúan entre 1.09-1.52 episodios por cada 10.000 pacientes y la mortalidad cruda oscila entre 20-37%. Hasta un tercio de las candidemias que se diagnostican en un hospital tienen lugar en pacientes ingresados en la UCI. Las barreras mucocutáneas, epiteliales y la activación del sistema inmunitario constituyen la primera línea de defensa. La colonización candidiásica, generalmente multifocal, es el primer estadio para la mayoría de las candidiasis invasivas en el paciente crítico. Otros factores de riesgo a tomar en cuenta son una estancia hospitalaria prolongada, la presencia de catéter venoso central o sondas vesicales, la ventilación mecánica invasiva, la nutrición parenteral, el antecedente de cirugía del tubo digestivo y el uso previo de antibióticos. Existen diversas opciones para el tratamiento de la infección fúngica invasiva. En general, la elección de la terapia inicial cuando aún no se ha identificado la especie, estará condicionada por la situación clínica y la exposición previa a azoles. En la actualidad, las equinocandinas figuran como primera opción en el tratamiento de una candidemia o candidiasis invasiva de presentación grave. Las infecciones fúngicas han sido descritas como una de las principales causas de incremento de la morbimortalidad en los pacientes quemados ya que estos constituyen una población de riesgo para infecciones oportunistas. El género Candida spp. representa la principal causa de colonización fúngica en estos pacientes. Las cifras varían según las series, pero la incidencia de candidiasis invasiva ocurre entre el 2 y el 21% de los pacientes quemados, con una mortalidad atribuible entre 30-90%; 30-60% de los pacientes quemados presentan al menos un cultivo positivo para Candida spp. durante su ingreso y la incidencia de candidemia ronda el 3-5% con una mortalidad atribuible de la misma que puede oscilar en un rango del 14-70%. En el paciente quemado crítico suelen confluir varias situaciones que alteran el perfil farmacocinético de los medicamentos: respuesta inflamatoria sistémica, incremento de la permeabilidad capilar y del volumen de distribución, hipoalbuminemia, entre otras. Sólo dos estudios importantes han analizado hasta la fecha cómo los diferentes cambios fisiopatológicos que se suceden en los pacientes quemados pueden afectar las concentraciones plasmáticas (farmacocinética) de micafungina para el tratamiento de las candidiasis invasivas; pero con limitaciones, como el pequeño número de pacientes incluidos, que las concentraciones del fármaco no fueron analizadas en todos los pacientes tanto en plasma como en tejidos y que la dosis empleada de micafungina fue dos y tres veces más alta de la habitualmente utilizada en nuestro entorno. PACIENTES Y MÉTODOS. Se trató de un estudio prospectivo, unicéntrico, observacional y farmacocinético de una cohorte de enfermos quemados críticos admitidos en un período de 20 meses y que por su situación clínica global y/o por sospecha o confirmación diagnóstica de candidiasis invasiva se pautó micafungina a una dosis de 100-150 mg/día en perfusión continua durante una hora. Se recogieron datos demográficos, evolutivos, analíticos, escalas de gravedad, antecedentes patológicos, factores de riesgo para infección fúngica invasiva, eventos adversos durante el tratamiento, entre otros. En los pacientes que recibieron 100 mg/día de micafungina las concentraciones en plasma se obtuvieron: después de finalizada la perfusión de la primera dosis (pico), antes de la segunda dosis (valle) en el día 2 y en el teórico estado de equilibrio: pico y valle los días 4 y 5 tratamiento. En los pacientes a los que se les pautó 150 mg/día se realizaron 7 extracciones los días 1 y 4 de tratamiento para poder así realizar curvas cinéticas completas. Las muestras de tejido de las quemaduras (escaras) se obtuvieron en el día 5 de tratamiento. Las concentraciones plasmáticas y en escara fueron analizadas mediante la técnica de cromatografía líquida de alta resolución HPLC. RESULTADOS. Un total de 15 pacientes fueron estudiados. En los 10 primeros pacientes el motivo de utilización de micafungina fue como tratamiento anticipado ante la situación de shock séptico sin foco. Recibieron una dosis de 100 mg de micafungina al día con una mediana de días desde el ingreso en la Unidad hasta el inicio de tratamiento de 12 días. Ocho pacientes fueron hombres con una mediana de edad de 40.5 años, de SCTQ de 42% con 34% de profundidad. La mediana de ABSI y APACHE-II al ingreso fue 9 y 14 puntos respectivamente y tuvieron una mediana de estancia de 39 días. En el 60% de los pacientes el mecanismo de producción fue la llama, 30% presentó síndrome de inhalación al ingreso y el 100% se encontraban en ventilación mecánica. Ningún paciente presentó durante los días de tratamiento datos de disfunción/fallo hepático y un paciente precisó TCRR durante los días de tratamiento. Dos pacientes presentaron candidiasis invasivas (candidemias): uno por Candida albicans y otro por Candida parapsilosis, ambas con sensibilidad en el antifungigrama a varios antifúngicos incluyendo azoles y equinocandinas. La media de concentraciones pico y valle de micafungina en los días 1, 4 y 5 fue de 5.5, 6.7 y 6.7 µg/ml y de 0.8, 1.2 y 1.2 µg/ml respectivamente. La concentración media en la escara de la quemadura fue 0.8 µg/g de tejido. Los restantes 5 pacientes recibieron 150 mg/día. Cuatro fueron hombres, la mediana de edad fue de 43 años, de SCTQ 57%, con 40% de profundidad. Igualmente presentaron una mediana de ABSI de 9 puntos al ingreso. APACHE-II de 17 puntos. No hubo aislamiento de Candida spp. durante el período de estudio. Los objetivos plasmáticos PK/PD se alcanzaron con un 90% de probabilidad para Candida spp. y C. parapsilosis con CMI de 0.008 mg/l y 0.064 mg/l, respectivamente, para las dosis diarias de 100 mg y 150 mg. La dosis diaria simulada mediante el modelo de Monte Carlo de 200 mg consiguió estos objetivos PK/PD alcanzándose una CMI de 0.016 mg/l y 0.125 mg/l para Candida spp. y C. parapsilosis, respectivamente. La mediana de la concentración de micafungina en el tejido de la quemadura fue de 0.7 g/g de tejido. La mortalidad global fue de 47% en relación a fracaso multiorgánico por shock séptico refractario. No se registraron efectos secundarios ni eventos adversos. CONCLUSIONES. Este es el primer y más extenso estudio donde se analizó la farmacocinética de micafungina a una dosis de 100-150 mg/día tanto en el plasma como en la escara en una población de pacientes quemados críticos. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas fueron ligeramente más bajas a la registrada en voluntarios sanos y en otros pacientes con infecciones fúngicas invasivas. En todos los pacientes estudiados, las concentraciones en plasma y en escara de micafungina fueron mayores que las CMI de las principales especies de Candida, excepto en el caso de Candida parapsilosis, la cual probablemente requiera una dosificación mayor (>100 mg/día). Micafungina a una dosis de 100 a 150 mg lograría por tanto un objetivo PK/PD en plasma para la Candida spp no-parapsilosis y para Candida parapsilosis con valores CMI de 0.008 mg/l y 0.064 mg/l, respectivamente. Existe una correlación lineal negativa entre las concentraciones plasmáticas de micafungina y el porcentaje de SCTQ. No hallamos correlación entre las concentraciones en escara y el porcentaje de SCTQ. Los niveles de micafungina tampoco tuvieron relación con la profundidad de la quemadura, por lo que los niveles plasmáticos no serían un buen marcador de penetración de la equinocandina en las escaras. Micafungina posee una eficacia clínica y microbiológica y un óptimo perfil de seguridad para el tratamiento de la candidiasis invasiva.