Caracterización clínica y molecular de pacientes con discapacidad intelectual sindrómica mediante aplicación de tecnologías genómicas

Resum

Los trastornos del neurodesarrollo (NDD – neurodevelopmental disorders) tienen una prevalencia estimada en la población general superior al 3%, y en la mayoría de los casos tienen un origen genético. Sin embargo, las alteraciones genéticas que dan lugar a los NDD son muy heterogéneas, lo que tradicionalmente ha limitado la posibilidad de llegar a un diagnóstico etiológico. Esto ha cambiado en los últimos años desde la llegada de las técnicas genómicas y en concreto con las técnicas de secuenciación masiva. En este trabajo de tesis hemos estudiado con técnicas de secuenciación masiva (paneles dirigidos y exomas) una cohorte de 456 pacientes con NDD sindrómico de causa desconocida, en los que hemos identificando variantes causales en 125 genes diferentes obteniendo un rendimiento diagnóstico global del 47,1%. Esto nos ha permitido identificar los genes más prevalentes y los principales procesos biológicos involucrados en nuestra cohorte. Además, a través de diversas colaboraciones, hemos contribuido a la identificación de 2 nuevos genes causantes de NDD, KCNN3 involucrado en síndrome Zimmermann- Laband y MADD responsable de un nuevo trastorno genético y a mejorar el conocimiento de los NDD debidos a alteraciones en los genes MAGEL2, KPTN, LIFR y CEP57. Este trabajo refleja la gran heterogeneidad genética asociada a los NDD y cómo la aplicación de las técnicas de secuenciación masiva permite mejorar el rendimiento diagnóstico y el conocimiento de los procesos biológicos relacionados con los mismos. Todo esto redunda en una mejora de la atención médica y del asesoramiento genético de estos pacientes y sus familias