Detección de hipermetilación aberrante de CHFR en suero y su influencia en la supervivencia de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado

Resum

El cáncer de pulmón es la primera causa de muerte por cáncer en los países desarrollados. Cada año se diagnostican más de un millón de nuevos casos de cáncer de pulmón en todo el mundo. De ellos cerca del 80% corresponden a cáncer de pulmón no microcítico, siendo el hábito tabáquico uno de los principales factores etiológicos involucrado en el desarrollo de esta patología. La supervivencia de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado es muy pobre y hasta ahora sólo se han obtenido mejores índices de respuesta con los distintos esquemas terapéuticos empleados y se carece información sobre la supervivencia global de los pacientes después de recibir segundas líneas de tratamiento. El estudio de las distintas alteraciones genéticas y epigenéticas en ADN tumoral circulante en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado podría ser de gran ayuda para el hallazgo de nuevos marcadores moleculares predictivos de respuesta a los distintos esquemas terapéuticos y encontrar subgrupos de pacientes que se beneficiarían. En este trabajo se analizó el estado de metilación de CHFR en suero de 308 pacientes incluidos en el estudio GILT del Grupo Español de Cáncer de Pulmón tratados con inhibidores de los microtúbulos y la influencia de segundas líneas de tratamiento en la supervivencia global de este grupo de pacientes. Posteriormente, en un panel de 7 líneas celulares de cáncer de pulmón se caracterizó el tratamiento secuencial de cisplatino con erlotinib y dichos resultados se correlacionaron con el estado de metilación de CHFR. No se encontró una asociación directa entre el estado de metilación de CHFR en suero y la supervivencia de los pacientes analizados. Sin embrago, el grupo de pacientes mayores de 66 años con CHFR metilado presentaron mayor supervivencia y tiempo a la progresión al recibir tratamiento con agentes antimicrotúbulos.Dos hallazgos fundamentales se desprenden del tratamiento en segunda línea de este grupo de pacientes. Aquellos pacientes que recibieron en primera línea docetaxel/cisplatino seguido de EGFR TKIs en segunda línea presentaron una supervivencia de 19,2 meses (p=0.0002), significativamente más prolongada que los 10,6 meses de aquellos tratados en segunda línea con quimioterapia. Sin embargo, en aquellos pacientes tratados en primera línea con gemcitabina/docetaxel no se halló diferencia significativa en la supervivencia según el tipo de tratamiento recibido en segunda línea. El otro dato interesante es la asociación entre el estado de metilación de CHFR y la supervivencia. La supervivencia media de los pacientes con CHFR no metilado tratados en segunda línea con EGFR TKIs fue de 21,3 meses, sorprendentemente más prolongada que los 11,2 meses de aquellos pacientes que recibieron quimioterapia (p=0.0001); no observándose diferencia para el grupo de pacientes con CHFR metilado de a cuerdo al tipo de segunda línea recibida. En los ensayos llevados a cabo en las líneas celulares de cáncer de pulmón, sólo aquella que no expresaba CHFR mostró un comportamiento antagónico al ser tratada secuencialmente con cisplatino y erlotinib. En conclusión:· Los pacientes mayores de 66 años y que presentan hipermetilación de CHFR pueden beneficiarse del tratamiento con agentes antimicrotúbulos. · El tratamiento en segunda línea con EGFR TKIs mejora la supervivencia de los pacientes que reciben un tratamiento en primera línea con cisplatino. · La expresión de CHFR confiere mayor supervivencia en los pacientes tratados en segunda línea con EGFR TKIs.