Caracterización clínica y calidad de vida en población española con raquitismo hipofosfatémico ligado a x (xlh)

Résumé

Antecedentes y objetivo El XLH es el tipo más común de raquitismo hereditario. Se produce debido a mutaciones de pérdida de función en el gen PHEX y se transmite mediante una herencia dominante ligada al cromosoma X. Estas mutaciones causan un aumento de los niveles circulantes de FGF23 que llevan a una situación de hipofosfatemia e hiperfosfaturia. Clínicamente, el XLH tiene una variabilidad muy alta, siendo algunas de sus principales manifestaciones el hipocrecimiento, las deformidades óseas, los dolores y los problemas dentales. Su diagnóstico suele realizarse durante la infancia y el pronóstico puede variar dependiendo de la aparición de complicaciones. El tratamiento convencional consiste en la administración periódica de suplementos de fosfato y de metabolitos de la vitamina D. Este tratamiento generalmente mejora la sintomatología del paciente, pero raramente puede resolverla y en ocasiones produce efectos adversos en el paciente, como la nefrocalcinosis y el hiperparatiroidismo relacionado con la administración de fosfato. Recientemente se ha desarrollado un anticuerpo (Burosumab) anti-FGF23, los primeros estudios realizados con este anticuerpo han arrojado resultados prometedores; se ha observado una normalización de la fosfatemia en los pacientes, así como una reducción significativa de la gravedad del raquitismo y una mejoría en sus capacidades físicas. Hasta la fecha no hay estudios concluyentes que asocien diferentes tipos de mutaciones en PHEX con las amplias diferencias entre fenotipos en los pacientes, aunque existen estudios que han logrado asociar mutaciones concretas con fenotipos más leves de la enfermedad. Este tipo de enfermedades que causan dolor, dificultades en la movilidad y una larga serie de síntomas molestos para el paciente, suelen tener un impacto significativo en su calidad de vida y existen muy pocas investigaciones al respecto. En estas investigaciones, se ha observado que los pacientes suelen necesitar ayudas para caminar y adaptación de sus hogares y centros de trabajo. El XLH es una enfermedad rara y existen muy pocas publicaciones que aporten datos de series de pacientes de gran tamaño, especialmente en España. Además, es una enfermedad con una amplia variabilidad fenotípica y es necesaria toda la información posible para caracterizar el espectro clínico de la enfermedad. Por otra parte, existen muy pocas investigaciones que analicen el impacto de la enfermedad en la vida diaria de los pacientes. Por todo esto, en esta investigación, se busca como objetivo analizar tanto las principales características clínicas de esta enfermedad y de su tratamiento, como su impacto en la vida diaria de los pacientes en población española. Pacientes y métodos El estudio se realizó sobre dos series independientes de pacientes. La primera serie consta de 48 pacientes pediátricos, caucásicos y españoles, con diagnóstico confirmado mediante un estudio genético, obtenidos a partir de la base de datos de tubulopatías primarias de RenalTube. La información clínica, bioquímica y genética registrada en la web, fue recopilada y analizada estadísticamente, tanto en el momento del diagnóstico, como en el último seguimiento registrado. La segunda serie consta de 26 pacientes españoles contactados a través de la Asociación Española de Raquitismo y Osteomalacia Heredados (AERyOH) y de 44 controles sanos, seleccionados por su edad y sexo en función de los pacientes. Tanto pacientes como controles cumplimentaron los cuestionarios EQ-5D-5L sobre calidad de vida y BPI-SF sobre dolor. Los datos obtenidos fueron analizados y comparados estadísticamente. Resultados Los 48 pacientes de la serie de RenalTube pertenecieron a 39 familias diferentes y fueron diagnosticados o tratados en 17 hospitales distribuidos por toda España. La distribución por sexos de la serie fue de 15 varones y 33 mujeres. La edad mediana de los pacientes en el momento de diagnóstico fue de 2,0 años con un rango entre los 3 meses y los 8 años y 2 meses. Un 73% de los pacientes presentaron deformidades óseas y signos activos de raquitismo en el momento del diagnóstico y un 55% de ellos presentaron retraso en el crecimiento (< -2 DE). El 87% de los pacientes presentó una altura inferior al percentil 50 para su sexo y edad (< 0 DE). A nivel bioquímico se observaron valores de -2,81 ± 0,11 DE para el fosfato sérico, 892 ± 84 mU/ml para las fosfatasas alcalinas, 62 ± 7 pg/ml para la 1,25(OH)2D, 70 ± 7 pg/ml de PTH y de 69 ± 4 % para la reabsorción tubular de fosfatos (RTP). Tras un tiempo de seguimiento medio de 7,4 años, en el cual todos los pacientes recibieron el tratamiento convencional, se observaron variaciones de 0,13 ± 0,23 DE para la altura (p > 0,05), 0,35 ± 0,14 DE para el peso (p = 0,02) y 0,13 ± 0,20 DE para el IMC (p > 0,05). Analizando los datos bioquímicos se observaron variaciones de 0,20 ± 0,28 DE en el fosfato sérico (p > 0,05), 5 ± 7 pg/ml para la 1,25 (OH)2D (p > 0,05), 0 ± 11 pg/ml para la PTH (p > 0,05) y -7 ± 8% para la reabsorción tubular de fosfatos (p > 0,05). Además, un 33% de los pacientes desarrollaron nefrocalcinosis a lo largo del tratamiento. No se encontraron diferencias significativas entre sexos para ninguno de los parámetros analizados. Tampoco se pudo establecer una correlación entre fenotipo y genotipo, existiendo una gran variabilidad fenotípica incluso entre miembros de la misma familia. En cuanto a la serie de pacientes de la AERyOH, la edad mediana de la muestra fue de 17,5 años con un rango entre los 2 y los 67 años. La distribución por sexos fue de 17 mujeres y 9 varones entre los pacientes y de 27 mujeres y 17 varones entre los controles. Los datos obtenidos del cuestionario EQ-5D-5L reflejan que un 53,85% de los pacientes notificó algún tipo de afectación en su movilidad frente a un 2,27% de los controles (p < 0,001). Un 53,85% de los pacientes sintió dificultades en la realización de actividades cotidianas frente a un 4,55% de los controles (p < 0,001). Un 23,08% de los pacientes afirmó tener algún tipo de dificultad en su autocuidado frente a ninguno de los controles (p < 0,001). Un 80,77% de los pacientes transmitió sentir algo de malestar o algún tipo de dolor en su día a día frente a un 20,45% de los controles (p < 0,001). No hubo diferencias significativas en el porcentaje de pacientes y controles que afirmaron sentir ansiedad o depresión; siendo estos porcentajes de 34,62% y 27,27% respectivamente (p > 0,05). No hubo diferencias entre sexos para los respondido en este cuestionario. En cuanto al cuestionario BPI-SF, un 88,00% de los pacientes afirmó haber sentido algún dolor fuera de lo común en los 6 meses previos a la realización de este cuestionario frente a un 24,39% de los controles (p < 0,001). Además, los pacientes afirmaron sentir un dolor mas fuerte de media que los controles tanto en los 6 meses como en las 24 horas previas a la realización del cuestionario. Los pacientes confirmaron que el dolor influyó significativamente más que en los controles en su actividad general, su capacidad para caminar, su estado de ánimo, su trabajo, sus relaciones personales, su capacidad para dormir y para divertirse. Además, en el caso de la actividad general, la capacidad para trabajar y para divertirse, las mujeres afirmaron una influencia significativamente mayor que los varones. Conclusiones A través de este estudio confirmamos que la la utilización de la base de datos de RenalTube permitió establecer una caracterización fenotípica población española, caucásica, pediátrica y con diagnóstico confirmado de XLH. Se observó que el hipocrecimiento, las deformidades óseas y el raquitismo son las principales manifestaciones clínicas de la enfermedad, mientras que la hipofosfatemia y la hiperfosfaturia son los principales signos bioquímicos. Se pudo observar también que el tratamiento tradicional con suplementos de fosfato y calcitriol no mejora la talla ni corrige la hipofosfatemia y se asocia con riesgo de desarrollo de hiperparatiroidismo y nefrocalcinosis. No se pudo establecer una correlación entre fenotipo y genotipo y se pudo confirmar que la gravedad de la sintomatología de la enfermedad es similar entre varones y mujeres. Por otro lado, la colaboración con la AERyOH permitió conocer que el XLH influye en la capacidad de los enfermos para realizar actividades cotidianas y les causa dolores frecuentes y que, a causa del dolor, las mujeres con XLH sienten un mayor impedimento que los varones en el desarrollo de ciertas actividades de su vida diaria.