Estudio de los mecanismos neuroprotectores frente a la toxicidad del péptido #-amiloide en un modelo preclínico de la enfermedad de Alzheimer

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la primera causa de demencia, produce una pérdida progresiva de la memoria y del aprendizaje y afecta aproximadamente al 10% de la población envejecida. Una de las hipótesis más aceptadas propone que la enfermedad se desencadena a partir de la acumulación de péptido tóxico β amiloide (Aβ) en el cerebro, que produce neurotoxicidad mediante diversos mecanismos moleculares, entre los cuales el mejor establecido es la acumulación intracelular de tau en forma de ovillos, desembocando en último término en la degeneración neuronal. Sin embargo, el aumento de Aβ comienza al menos 10 años antes de la aparición de declive cognitivo, por lo que existe un periodo en el cual el cerebro es resistente a la toxicidad inducida por el péptido amiloide. En este trabajo hemos estudiado los mecanismos moleculares de protección frente a Aβ utilizando el ratón AppNL-F como modelo, ya que presenta un incremento de Aβ desde edades tempranas (3 meses) pero no manifiesta alteraciones cognitivas incluso después de 20 meses. El estudio de la expresión génica nos ha permitido descubrir que estos ratones presentan niveles elevados de la hemoproteína neuroglobina (Ngb) en la corteza cerebral, paralelamente con el incremento en Aβ. Nuestros datos bioquímicos en cultivos primarios de neuronas sugieren que Aβ es suficiente para inducir un aumento en los niveles de Ngb a través de un mecanismo dependiente de estrés oxidativo. Los estudios basados en la reducción de los niveles de Ngb in vivo en los ratones AppNL-F indican que esta proteína ejerce un papel importante en el mantenimiento de la arborización dendrítica, que es una de los primeros eventos que se alteran en el curso de la EA, tanto en modelos animales como en los humanos. Complementariamente, los ensayos in vitro en neuronas de ratones WT mostraron que la sobreexpresión de Ngb previene la desorganización del árbol dendrítico producida por Aβ exógeno. En conjunto, este trabajo pone de manifiesto uno de los mecanismos moleculares que el cerebro puede utilizar para resistir al efecto neurotóxico derivado de una producción elevada y sostenida en el tiempo de péptido amiloide.