Genetic Contribution to Chronic Tinnitus in Patients with Meniere’s Disease and Tinnitus Extreme Phenotype (MD-TEP)

Resumen

Introducción: El acúfeno es la percepción de ruido en ausencia de una estimulación acústica externa que afecta a más del 15% de la población adulta. El acúfeno severo está presente en el 1% de la población general. Los estudios genéticos realizados en gemelos, adoptados y familias avalan una heredabilidad significativa. Varios estudios que seleccionaron genes candidatos no han mostrado hallazgos consistentes y la evidencia que respalda una contribución genética al acúfeno es débil y enfatiza la necesidad de seleccionar el fenotipo de acúfeno apropiado. Objetivos: Identificar los genes implicados en el desarrollo y mantenimiento del acúfeno severo mediante la selección de individuos con fenotipo extremo para acúfeno mediante secuenciación del exoma y análisis de carga génica. La identificación de posibles vías y procesos biológicos se llevará a cabo mediante análisis de ontología genética y análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes. Métodos: Los exomas de 59 pacientes con enfermedad de Meniere (EM) y fenotipo extremo para acúfenos, y 32 pacientes con EM sin acúfeno grave de ascendencia española fueron secuenciados como control interno. Para la cohorte de replicación, se secuenciaron 97 pacientes suecos con acúfeno severo y se reclutó un tercer conjunto de datos de 701 pacientes con epilepsia genética generalizada de ascendencia europea. La frecuencia de alelos menores de las variantes se comparó con conjuntos de datos de referencia españoles y europeos no finlandeses. Se realizó un análisis de ontología genética y un enriquecimiento de conjuntos de genes para identificar las vías y los procesos biológicos. Resultados: Encontramos un enriquecimiento de variantes raras sin sentido en 24 genes sinápticos en la cohorte española, siendo los más significativos PRUNE2, AKAP9, SORBS1, ITGAX, ANK2, KIF20B y TSC2, cuando se compararon con conjuntos de datos de referencia. Esta carga se replicó para el gen ANK2 en la cohorte sueca con 97 individuos con acúfeno y en un subconjunto de 34 pacientes suecos con acúfeno severo para los genes ANK2, AKAP9 y TSC2. Además, en el enfoque basado en datos sin hipótesis, los análisis de carga genética revelaron el gen ADGRV1 y también confirmaron el exceso de variantes sin sentido para ANK2 y TSC2 en pacientes con acúfeno. Sin embargo, estas asociaciones no fueron significativas en la tercera cohorte de 701 individuos con epilepsia generalizada sin acúfeno. La ontología genética (GO) y los análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes mostraron varias vías y procesos biológicos involucrados en el acúfeno severo, incluido el transporte a través de membranas y la unión de proteínas del citoesqueleto en las neuronas. Conclusiones: En esta tesis, se han identificado los genes y las potenciales vías del acúfeno severo, lo cual sugiere que los genes sinápticos y la ramificación inicial del axón juegan un importante papel en el desarrollo y mantenimiento del acúfeno severo. Estos resultados podrían ser beneficiosos para futuros estudios genéticos del acúfeno.