Estudio de los efectos de los productos de amadori en células mesoteliales peritoneales humanas

Resumen

La característica principal de la diabetes, la hiperglucemia crónica, se ha identificado como un factor fundamental en la aparición y/o evolución de ciertas complicaciones asociadas a la diabetes, entre las que se encuentran las vasculares y la enfermedad renal terminal, cuya incidencia se incrementa con la edad y con la duración de la diabetes. Entre los mecanismos por los que la hiperglucemia puede contribuir a dichas complicaciones nuestro grupo se ha centrado en establecer en los últimos años el papel de los productos tempranos de glicosilación no enzimática de proteínas o productos de Amadori. El principal objetivo de este trabajo es tratar de establecer cómo estos productos de Amadori pueden o no contribuir a la generación del daño asociado a la diabetes. Para ello hemos empleado como sistema de estudio las células mesoteliales peritoneales humanas (HPMCs del inglés Human Peritoneal Mesothelial Cells), que tienen un papel crítico en la evolución funcional de la diálisis peritoneal continua ambulatoria (CAPD del inglés Continuos Ambulatory Peritoneal Dialysis), una terapia de reemplazo renal a la hemodiálisis, cada vez más utilizada en pacientes diabéticos y ancianos con enfermedad renal terminal. En este estudio hemos puesto de manifiesto que los productos de Amadori, a concentraciones que podemos encontrar libres en circulación, son capaces de inducir un estado pro-inflamatorio en las HPMCs, activando significativamente NF-¿B y AP-1, así como la transcripción génica y los niveles de proteínas de diversos factores proinflamatorios como la IL-6, TNF-¿, IL-1ß, iNOS y COX-2. Este efecto pro-inflamatorio parece estar mediado por diferentes especies reactivas del oxígeno (ROS del inglés Reactive Oxygen Species) y del nitrógeno. Adicionalmente, la exposición de las HPMCs a los productos de Amadori, inhibió la proliferación y viabilidad celular. Un efecto, que parece estar mediado por la activación de NF-¿B, implicando a la proteína supresora de tumores p53, implicando la activación de la vía de muerte celular intrínseca o mitocondrial a través de las MAPKs (JNK y p38) y la activación de la cascada de caspasas con la participación de las ROS y/o productos derivados de NO. En base a estos resultados, se han estudiado una posible intervención farmacológica sobre la acción de los productos de Amadori en las HPMCs. Así, establecimos dos vías deactuación; una el uso de polifenoles y dos, el uso de los agonistas de PPAR¿. Nuestros resultados preliminares establecen un efecto muy beneficioso del empleo de estos compuestos sobre la acción de los productos de Amadori, si bien, estudios adicionales serán necesarios para establecer sistemáticamente, el potencial de estos compuestos sobre los daños inducidos por una hiperglucemia prolongada. Finalmente, otro aspecto a destacar derivada de esta Memoria es que hemos establecido que los efectos perjudiciales de los productos de Amadori en este y otros tipos celulares son edad-dependientes. Este hecho podría sugerir que el proceso fisiológico de envejecimiento podría ser modulado por diferentes vías de daño celular por acción de la diabetes. En conclusión, estos resultados sugieren que los productos de Amadori potencian fenómenos inflamatorios e inducen apoptosis en las HPMCs, este hecho podría en consecuencia, ser uno de los mecanismos responsables del fallo de la terapia con CAPD con el tiempo, sobre todo en pacientes diabéticos.