Miocardio hibernadoCaracterización con imagen multimodal de un modelo de animal grande y estudio piloto del papel terapéutico de dieta rica en grasa

Resum

Introducción La miocardiopatía dilatada (MCD) es una de las principales causas de insuficiencia cardiaca (IC), siendo la cardiopatía isquémica su causa fundamental. En la actualidad el tratamiento de la MCD está enfocado a limitar la progresión de la misma y evitar la muerte súbita. Es conocido que, en la MCD, así como en toras formas de IC, se produce el llamado “Switch metabólico” consistente en un cambio en la fuente principal de substrato metabólico por parte del corazón. En condiciones fisiológicas, el corazón obtiene energía de diferentes substratos, siendo el mayoritario los ácidos grasos por su alta rentabilidad energética. En la MCD, la glucosa se convierte en el substrato preferencial del miocardio. Esta reprogramación metabólica del corazón se ha considerado durante muchos años como una adaptación del corazón a la IC a modo de mecanismo de defensa. Sin embargo, datos recientes de nuestro grupo han demostrado, en un modelo de MCD de ratón, que una dieta con alto porcentaje de grasa puede revertir el Switch metabólico del corazón y mejorar la función cardíaca. Estos datos cambian el paradigma establecido hasta entonces ya que la reprogramación metabólica puede ser parte de la fisiopatología de la IC y no un mecanismo adaptativo. Además, estos hallazgos abren la puerta a abordajes terapéuticos nutricionales que puedan revertir este Switch metabólico y mejorar la función cardiaca en la MCD. El primer objetivo de esta tesis doctoral fue desarrollar y caracterizar a nivel anatómico, funcional y metabólico un modelo de animal grande de MCD isquémica por miocardio hibernado. El segundo objetivo fue evaluar si una terapia nutricional basada en una dieta rica en grasa podría ser beneficiosa en el modelo de miocardio hibernado. La caracterización del modelo animal en ambos objetivos se realizó con imagen multimodal: angiografía coronaria con fluoroscopia, Resonancia Magnética cardiaca (RMC) y estudio híbrido de Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET/TAC). Material y Métodos Objetivo 1 (generación de modelo de animal grande de miocardio hibernado): Un total de 43 cerdos (35 - 45 Kg) de la raza Yucatán minipig fueron sometidos a implante quirúrgico de un ameroide alrededor del segmento proximal de la arteria coronaria descendente anterior (ADA) para inducir una estenosis progresiva hasta su oclusión total o subtotal. El fenotipo de miocardio hibernado se evaluó mediante estudios seriados de angiografía coronaria por fluoroscopia, RMC y PET/TAC tras administración de glucosa radioactiva (18FDG). El primer estudio de imagen multimodal fue programado 30 días tras la cirugía. Objetivo 2 (estudio piloto de intervención con dieta grasa para rescatar el fenotipo de miocardio hibernado): Tras la puesta a punto del modelo, un grupo de animales en el que se había demostrado fenotipo de miocardio hibernado (estenosis coronaria severa en el lugar del implante del ameroide en angiografía coronaria por fluoroscopia, RMC con fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 %, con área de realce tardío de gadolinio menor del 50 % del espesor miocárdico, y con reserva contráctil bajo infusión de dobutamina y con evidencia de reprogramación metabólica en PET/TAC consistente en hipercaptación de 18FDG en territorio hibernado) fueron sometidos a dieta grasa (dieta normal enriquecida con 20 % de manteca de cerdo) o dieta control durante 2 meses adicionales. El objetivo principal de este estudio piloto fue cambio en la FEVI. Resultados Objetivo 1: El seguimiento medio fue 170±24 días con angiografía coronaria con fluoroscopia, RMC y PET/TAC mensuales. De los 43 cerdos sometidos a cirugía con implante de ameroide, 24 (56 %) murieron antes de ser sometidos al primer estudio de imagen multimodal a los 30 días post-cirugía. 15/43 (35 %) murieron en las primeras 24h (6 durante la cirugía), y 9 fueron encontrados muertos en su habitáculo a la mañana siguiente. 2 de los 28 supervivientes fueron encontrados muertos en su habitáculo entre el día 1 y 7 post-cirugía. 7 de los 26 supervivientes a 1 semana fueron encontrados muertos antes del día 30. Tras el día 30 no hubo muertes en los 19 supervivientes. Por tanto, la mortalidad total fue del 56 %. La estenosis severa de ADA se documentó en todos los supervivientes sometidos a estudio de imagen a 30 días. El 90 % de los supervivientes (17/19) desarrollaron miocardio hibernado con una FEVI (mediana [rango intercuartílico]) de 35 % [32,5 - 40,5 %]. Objetivo 2: Seis cerdos con fenotipo de miocardio hibernado fueron sometidos a dieta grasa durante 2 meses, y otros 3 cerdos se mantuvieron bajo dieta habitual y sirvieron como controles. La FEVI basal en el grupo de dieta grasa fue de 36,5 % [29,3 - 44,0 %] y en los controles 35,0 % [32,0 - 43,0 %]. Tras 2 meses de dieta grasa, la FEVI mejoró en todos los animales (FEVI en el seguimiento 51.0 % [40,8 - 53,8 %], mientras que en el grupo control no hubo cambios en la FEVI en el seguimiento (33,0 % [31,0 - 42,0 %], p = 0,0196). En lo que respecta al PET/TAC, no se objetivó cambios en la captación de 18FDG ni en el grupo que recibió dieta grasa ni tampoco en el grupo control. Conclusión Presentamos un modelo animal grande de MCD isquémica por miocardio hibernado que reproduce las características clínicas de la enfermedad (oclusión de ADA con desarrollo de circulación colateral, disfunción sistólica ventricular izquierda progresiva con viabilidad miocárdica y reprogramación metabólica). En un estudio piloto, la dieta con alto componente graso se asoció a una mejora consistente y significativa de la FEVI en todos los animales. Este modelo es de gran valor traslacional para poder testar terapias en un modelo muy similar al humano. La reprogramación metabólica cardíaca aparece como un objetivo terapéutico que puede tratarse con abordajes nutricionales.