Caracterización del mecanismo inmunomodulador de las células madre derivadas de tejido adiposo y optimización de su administración intralinfática en modelos murinos de inflamación"

Resumen

Durante los últimos años la grasa ha sido reconocida no solo como una reserva energética, sino también como una fuente de células madre mesenquimales (ASCs). Dichas células son capaces de autorregenerarse por s¿ mismas y bajo determinadas condiciones se diferencian en distintos linajes celulares. Una de las caracter¿sticas de estas células que más ha llamado la atención desde el punto de vista cl¿nico en los últimos tiempos es su capacidad de modular la respuesta inmune. Por este motivo, han sido consideradas como una posible terapia para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y empresas como Tigenix S.A.U. están desarrollando su utilización A lo largo de este trabajo profundizamos en el mecanismo por el cual las ASCs son capaces de inhibir la proliferación de linfocitos T in vitro. Dicho mecanismo, es dependiente de la encima IDO y el metabolismo del triptófano, ya que la activación de IDO en las ASCs generaba un microambiente pobre en triptófano, que impide la proliferación de los linfocitos. La posibilidad del uso de las ASCs en tratamientos cl¿nicos cada vez está más avanzada y por ello es necesario conocer los posibles efectos sobre las ASCs de otros tratamientos concomitantes. Por este motivo fueron seleccionadas las drogas metotrexato y azatioprina, frecuentemente utilizadas en terapias de enfermedades inflamatorias como por la artritis reumatoide o enfermedades inflamatorias intestinales. En el desarrollo de este proyecto no observamos ningún efecto de las drogas sobre las capacidades inmunorreguladoras de las ASCs ni ningún efecto sinérgico o antagónico de las drogas y las ASCs en el control de la proliferación de linfocitos in vitro, indicando la posibilidad de un tratamiento con ASCs en pacientes que reciban MTX o AZA. Por último, con el fin de encontrar la v¿a de administración más eficiente en el tratamiento con ASCs, pusimos a punto la inyección intralinfática en los ganglios inguinales. Para determinar la eficacia de dicho método utilizamos un modelo murino de CIA (artritis inducida por colágeno), modelo de artritis reumatoide humana. Tras nuestros ensayos determinamos la factibilidad y seguridad del tratamiento, as¿ como un rango y una concentración de administración optimas para este modelo. Por último, analizamos la distribución de las células inyectadas intralinfáticamente. Para ello utilizamos un modelo animal, de respuesta inflamatoria aguda (colitis generada mediante TNBS). Con el pretend¿amos una respuesta y migración de las ASCs que nos permitiera detectarlas en un corto periodo de tiempo. As¿ demostramos que las células inyectadas intralinfáticamente, migraban a través del sistema linfático y que además, eran capaces de migrar al foco de inflamación.