Tumores de Novo en pacientes adultos trasplantados de hígado. Análisis de nuestra causística y revisión sistemática con especial referencia a la cavidad orofarínegea

Resumen

INTRODUCCIÓN El trasplante de hígado (TH) es el tratamiento definitivo para muchos enfermos con enfermedad hepática crónica avanzada e insuficiencia hepática aguda grave. Actualmente, las muertes tardías y pérdida del injerto están menos relacionadas con el rechazo o las complicaciones técnicas y más con el cáncer, la recurrencia de la enfermedad primaria, la enfermedad cardiovascular y la infección, siendo éstas las cuatro causas más comunes de mortalidad a largo plazo después del TH. El estado inducido de inmunosupresión en el que se encuentran los receptores de TH disminuye la vigilancia inmune y favorece la proliferación incontrolada de las células tumorales. Los tumores de novo (TdN) son aquellos que aparecen por primera vez en el receptor y que no existían en el momento del trasplante. Su incidencia se sitúa entre el 2,6%-26,2% y son causa importante de morbi-mortalidad después del TH. OBJETIVOS Nuestro estudio acerca de los TdN ha tenido los objetivos siguientes: establecer la incidencia, tipo histológico, momento de aparición, evolución clínica, factores de riesgo y riesgo relativo (Standardized Incidence Ratio, SIR) en relación con la población general, así como definir un subgrupo de pacientes en el que deban acentuarse los programas de prevención y detección precoz . PACIENTES Y MÉTODOS Se ha realizado un estudio retrospectivo de todos los pacientes adultos trasplantados de hígado en el Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa desde enero de 1999 hasta diciembre de 2013. El seguimiento tuvo como fecha final el 30 de septiembre de 2015. Se excluyeron del estudio los pacientes con supervivencia inferior a dos meses después del TH. Los pacientes fueron distribuidos en tres grupos según la era en que se realizó el TH: 1999-2003, 2004-2008 y 2009-2013. RESULTADOS En el periodo 1999-2013, 423 pacientes adultos recibieron un primer TH en nuestro centro. Un total de 22 pacientes fueron excluidos del estudio por tener una supervivencia inferior a dos meses. La edad media en el momento del trasplante de los 401 pacientes incluidos en el estudio fue de 55 ± 9,9 años. El 73% fueron varones y el 27% mujeres. La cirrosis enólica (40,3%) fue la etiología más frecuente que condujo al TH. La media de seguimiento de los 401 pacientes, desde el momento del TH hasta la última visita o fallecimiento, ha sido de 79,5 ± 54,9 meses, con una mediana de 6 años (rango 0,3-17 años). En 51 pacientes (12,7%) se desarrollaron un total de 74 TdN malignos. Se observaron en 17 pacientes 31 neoplasias malignas cutáneas no melanomas, y en 35 pacientes 43 neoplasias internas, de las cuales 39 fueron neoplasias internas sólidas y 4 neoplasias internas hematológicas/ganglionares. El conjunto de los TdN ha tenido una incidencia 5 veces superior a la de la población general (SIR 5,52; IC 95%: 3,13-9,71). Los TdN cutáneos no melanomas han sido los más frecuentes, representando el 4,2% de los 401 pacientes trasplantados, el 33,3% de los 51 pacientes con TdN y el 42% de la totalidad de los 74 TdN. El 77,4% se localizaron en la cabeza. El intervalo medio desde el TH al diagnóstico del primer tumor fue de 62,9 ± 50,8 meses (rango: 3-159 meses). El riesgo de presentar un TdN cutáneo no melanoma ha sido 14 veces mayor que en la población general (SIR 14,69; IC 95%: 3,66-58,83). Ninguno de nuestros pacientes presentó signos de extensión del TdN cutáneo (T1N0M0-T2N0M0). El desarrollo de TdN cutáneos no melanoma, tratados con escisión completa, no tuvo influencia negativa en la supervivencia de los pacientes. Los TdN internos sólidos y hematológicos/ganglionares han representado el 8,7% de los pacientes trasplantados. La edad media en el momento del TH fue de 58,7 ± 5,8 años, siendo de 58,4 ± 5,74 años en los sólidos y de 61 ± 6,2 en los hematológicos/ganglionares. El intervalo medio desde el día del TH al diagnóstico del primer tumor fue de 70,7 ± 47,2 meses (rango 2 -149 meses), siendo de 71,5 ± 46 meses en los TdN internos sólidos y de 65 ± 64 meses en los TdN hematológicos/ ganglionares. Dentro de los TdN sólidos internos, los lugares/tipos de cáncer que mostraron SIR con significación estadística fueron el cáncer de pulmón con SIR de 7,08 (IC 95%: 1,11-45,18) y el cáncer colo-rectal con SIR de 7,95 (IC 95%: 1,05-62,93). Los TdN hematológicos/ ganglionares no mostraron SIRs estadísticamente significativos en comparación con la población general. En los 35 pacientes con TdN internos la supervivencia media desde el TH ha sido de 100,14 ± 51,74 meses (rango 6-193) y desde el diagnóstico del tumor (primer tumor) de 29,92 ± 33,65 meses (rango 1-147). En el análisis comparativo entre TdN cutáneos no melanoma versus TdN sólidos internos y hematológicos/ganglionares mostraron significación estadística el MELD score (p=0,032), enolismo (35% vs 82,8%; p = 0,043), tabaquismo (35% vs 80%; p= 0,029) y el tiempo durante el que se administró tacrolimus (8 ± 12 vs 26 ± 33 meses respectivamente; p = 0,040). La supervivencia acumulada de los pacientes desde el día del TH y desde el diagnóstico del tumor también mostró diferencias significativas (p= 0,032 y p = 0,006 respectivamente) En el análisis comparativo de los TdN según la época en que se realizó el TH, se encontraron diferencias significativas en las siguientes variables: incidencia de carcinoma hepatocelular en el hígado nativo (p=0,033); año de desarrollo del TdN después de la fecha del TH (p= 0,001), con aparición de los tumores más precozmente en años recientes; IMC postrasplante, mayor en el periodo 2009-2013 (p=0,017); tipo de inmunosupresión inicial o de inducción (p<0,001); inmunosupresión en el momento del alta hospitalaria (p<0,001); duración del tratamiento con ciclosporina (p=0,001), tacrolimus (p=0.042) y azatioprina (p=0,027); administración de basiliximab en la inducción (p=0,029). CONCLUSIONES La incidencia de TdN después del TH ha sido en nuestro estudio del 12,7%, representando un riesgo cinco veces mayor que en la población general. Los TdN cutáneos no melanoma han sido el tipo de tumor más frecuente; tratados con escisión completa, no han tenido influencia negativa alguna en la supervivencia de los pacientes. Dentro de los TdN no cutáneos, el cáncer de pulmón y el cáncer de colon han sido los más frecuentes, con un riesgo siete veces mayor que en la población general; estos tumores han presentado un curso muy agresivo, con muy mala respuesta al tratamiento y una mortalidad muy elevada. El tabaquismo, especialmente si persistió después del TH, y el consumo de alcohol, han sido dos factores de riesgo primordialmente ligados al desarrollo de los TdN después del TH. Estos dos factores y otros menos determinantes, como la edad del receptor, el sexo masculino, MELD por encima de 17, presencia de carcinoma hepatocelular en el hígado nativo, exceso de peso/obesidad, diabetes mellitus y antecedente de otro TdN, configuran un subgrupo de pacientes trasplantados de hígado con alto riesgo para el desarrollo de neoplasias malignas. En este subgrupo se deben establecer y acentuar las estrategias y programas de prevención y detección precoz de los TdN.