Potencial actividad antineoplásica de los cannabinoides en cáncer de vejiga

Resumen

ANTECEDENTES: España posee un lugar destacado en el entorno Europeo respecto a la tasa de incidencia de cáncer de vejiga (1er país respecto a la frecuencia de aparición de nuevos casos por persona-tiempo) y defunciones por esta causa (2º lugar en tasas de mortalidad). Este problema se acentúa de manera especial en la Comunidad Valenciana. El tipo histológico más frecuente de neoplasia maligna de vejiga es el cáncer de células transicionales (93%), un tumor maligno que está asociado a diversos factores como son el tabaquismo, la actividad ocupacional, la edad o el sexo, y que asimismo muestra asociaciones significativas con diversas infecciones parasitarias. En cuanto a los cannabinoides, se trata de sustancias que han sido utilizadas durante siglos con finalidades terapéuticas. Sin embargo, hasta hace pocas décadas se desconocían sus componentes y mecanismos de acción. Recientemente, se han descrito dos receptores cannabinoides de potencial interés práctico: CB1 y CB2, ambos son receptores de membrana acoplados a proteína G. En estos últimos años, se ha ido descubriendo y caracterizando la actividad de los cannabinoides no sólo frente a síntomas propios de los procesos cancerígenos, sino también el marcado efecto anti-proliferativo que muestran en numerosas líneas celulares tumorales y modelos animales. OBJETIVOS: En esta tesis se plantea (i) identificar un método operativo para la detección y caracterización de los receptores cannabinoides en urotelio y carcinoma de células transicionales, (ii) comprobar la funcionalidad de éstos en urotelio, y (iii) estudiar su acción anti-proliferativa en el cáncer de vejiga mediante estudios in vitro realizados sobre células de carcinoma vesical, tejidos de rata y biopsias humanas. Como aplicabilidad y utilidad práctica, será importante de cara al potencial impacto epidemiológico que una intervención basada en los puntos anteriores puede conllevar en nuestra población, en cuanto al control y supervivencia frente al cáncer de vejiga. MATERIAL Y MÉTODOS: La detección y caracterización de receptores cannabinoides se lleva a cabo mediante técnicas de inmunohistoquímica e inmunocitoquímica, Western Blotting, Transcriptasa Inversa y PCR cuantitativa a tiempo real en diferentes líneas celulares uroteliales (UROtsa, UROdiff, Rt4 y T24) , tejido de rata y biopsias humanas (20 pacientes diagnosticados de carcinoma de células transicionales a los que se le ha realizado una cirugía RTU). El estudio de funcionalidad se realiza a través de la medición de AMPc en líneas celulares uroteliales en cultivo. Y finalmente, se comprueba el efecto antiproliferativo mediante ensayo MTT en cultivo celular T24 con agonistas y antagonistas de CB1. RESULTADOS: Los receptores cannabinoides están presentes en urotelio de vejiga y líneas celulares uroteliales. Se comprueba una mayor expresión a medida las células uroteliales se diferencian y malignizan, al contrario que la expresión de los receptor cannabinoide CB2. Por otro lado, la administración de agonistas de CB1 desempeña una función inhibidora en la proliferación celular tumoral de carcinoma de células transicionales. Se muestra el impacto que puede conllevar esta intervención en nuestra población.