Compuestos diterpénicos moduladores de la respuesta inflamatoria y de la apoptosis

Zusammenfassung

La Tesis Doctoral se ha centrado en el estudio de la actividad biológica de dos tipos estructurales de diterpenos (labdano y kaurano) en dianas farmacológicas implicadas en el proceso inflamatorio y en la apoptosis. Se ha evaluado una serie química d e 11 diterpenos de tipo labdano, de los cuales, tan sólo dos (Deshidroisohispanolona y 8,9-Deshidrohispanolona 15,16 -lactol), presentan actividad antiinflamatoria in vitro al ser capaces de inhibir la liberación de citoquinas inflamatorias (TNF- alf a e IL-6) y la sintesis de mediadores inflamatorios como óxido nítrico (NO) y prostanglandina E2 (PGE2). Los mecanismos a través de los cuales ejercen estos efectos antiinflamatorios implican la inhibición de la activación del factor de transcipción NF- kB, mediante el bloqueo de la actividad ikappa quinasa (IKK) y la consiguiente degradación de las proteínas inhibidoras IkBs. Ambos diterpenos han mostrado también actividad antiinflamatoria en modelos experimentales in vivo. Por otra parte, se ha evaluado la actividad de dos diterpenos kauranos (foliol y linearol), inhibidores de la activación del factor de transcripción NF-kB, en los procesos de apoptosis y fagocitosis. Ambos diterpenos ejercen un efecto proptector de la apoptosis inducida por NO, actuando en la vía mitocondrial de este proceso al inhibir la liberación al citosol de citocromo c, la expresión de la proteínas pro-apoptóticas (Bax, p53) y la activación de caspasas. Estos diterpenos disminuyen también la actividad fagocítica de los macrófagos.