Estudio serológico del herpesvirus humano tipo 6 en pacientes con Esclerosis Múltiple

Résumé

La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica desmielinizante y neurodegenerativa que afecta al SNC. Aunque se desconoce su etiología, la hipótesis patogénica más aceptada sugiere que se desencadena en sujetos genéticamente predispuestos (genes de riesgo en HLA), sobre los que incide un factor ambiental (posiblemente una infección vírica), que pondría en marcha un proceso inmune anormal. Uno de los virus sobre el que más evidencias se han acumulado durante años, es el HHV-6, un virus ubicuo y neurotrópico que sufre etapas de latencia y reactivaciones periódicas a lo largo de la vida del huésped. Objetivos: Estudiar la variación de los títulos de anticuerpos del virus HHV-6A/B en relación a la progresión, a la tasa anualizada de brotes y a la respuesta clínica en pacientes con EM. Estudiar una posible predisposición genética al desarrollo de estos anticuerpos en relación al haplotipo HLA y a SNPs situados en genes de riesgo asociados a EM. Materiales y métodos: Se llevó a cabo un estudio prospectivo y longitudinal de seguimiento a 2 años sobre 301 pacientes con EM sometidos a tres tipos de tratamientos: interferón-¿ (INF-¿¿¿, acetato de glatirámero (AG) y natalizumab (NTZ). Los anticuerpos anti-HHV-6A/B se determinaron mediante un método de ELISA y la presencia de anticuerpos neutralizantes (NAbs) en pacientes tratados con ineterferón mediante un ensayo de efecto citopático. En los participantes del estudio, se realizó el tipaje HLA-DRB1, HLA-DQA1 y HLA-DQB1, se estudió la presencia del alelo DRB1*1501 (principal alelo de susceptibilidad para EM) y el genotipado de 42 de los SNPs asociados a EM (GWAS). Las variables clínicas utilizadas para el seguimiento de los pacientes han sido la tasa anualizada de brotes y la variación de la puntuación EDSS. Resultados y discusión: Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la prevalencia de IgG entre los pacientes con EM y los controles sanos (p=0.005). Se encontró asociación entre la disminución de los títulos de IgG, una respuesta clínica positiva (p=0.0000015) y una evolución favorable de la enfermedad (p=0.00002 O.R.=3.1). También se encontró asociación entre el aumento de anticuerpos IgG y la no-respuesta clínica. Además se observó un aumento progresivo de la serología anti-HHV6A/B hasta alcanzar un máximo dos semanas (IgG) y un mes (IgM) antes de que los pacientes sufrieran un brote. Todo esto indicaría que la variación de los títulos de IgG anti-HHV6A/B a lo largo de la enfermedad podría estar asociada a su evolución. Aunque en los tres tratamiento estudiados se observó la misma tendencia en relación a la respuesta clínica, las mayores diferencias se encontraron en los pacientes tratados NTZ (p=0.0007; O.R.=7.9) y en los tratados con IFN-¿ que no desarrollaron NAbs durante el estudio (p=0.0006; O.R.=4.9). Este hecho posiblemente se deba al mecanismo de acción como agentes antivirales a través del que actúan estos fármacos. Respecto al análisis genético, los pacientes portadores del alelo HLA-DR6 presentaron niveles significativamente más altos de IgG (p=0.041; O.R.=4.2) y de IgM (p=0.00002; O.R.=11.32) que el resto de la población estudiada, no pudiéndose relacionar este hallazgo, con la tasa de recaídas ni con la progresión de la enfermedad. Por último, de los 42 SNPs estudiados se ha encontrado asociación destacable en 9 de ellos: rs10201872, rs12368653, rs12466022, rs7200786, rs79223837, rs13333054, rs2019960, rs2243123 y rs7522462. Conclusiones: A pesar de ser un virus ubicuo, tanto la prevalencia como los títulos basales de IgG e IgM son significativamente más altos en pacientes con EM que en controles. La variación de los títulos de IgG se ha asociado con la progresión de la enfermedad, con el riesgo de sufrir recaídas y con la respuesta al tratamiento, fundamentalmente en los pacientes tratados con NTZ. Se ha encontrado una fuerte asociación para la positividad de IgM anti-HHV-6A/B en los portadores del haplotipo HLA-DR6.